细胞因子TNF与IFNr，分别改变数百个基因的表达水平或激活不同的信号通路，具有多重复杂的生物学效应。很早就有研究发现TNF+IFNr协同处理时，能诱导多种细胞的死亡。因为TNF与IFNr在系统性炎症反应、肿瘤免疫等情况下水平升高，TNF+IFNr诱导的细胞死亡被认为介导细胞因子风暴时的组织损伤，及参与肿瘤免疫中癌细胞杀伤。但是TNF+IFNr诱导的细胞死亡究竟多大程度上介导细胞因子风暴与肿瘤免疫中的病理过程，因为证据缺乏，至今未知。这是因为TNF与IFNr均是多效应的细胞因子，具有除诱导细胞死亡以外的多重效应，在疾病情形下，很难知道哪些效应是由TNF+IFNr诱导的细胞死亡造成的。艾有为研究组的最新发现有望回答这个科学问题。

本研究结合RNAseq与CRISPR-Cas9遗传学筛选，发现IFNr通过激活其转录因子IRF1，直接结合在CASP8和CYLD启动子的特定ISRE位置，上调其表达、以功能叠加的方式促进TNF诱导的细胞死亡。此外，IFNr上调的CASP8 mRNA半衰期短，需要在RNA结合蛋白ELAVL1的稳定下才能翻译出足够的蛋白，介导细胞死亡发生。基于本研究，接下来我们将在癌细胞及小鼠基因组中KI-CASP8和CYLD的ISRE，废除IFNr对细胞死亡的调控，抑制TNF+IFNr的细胞死亡诱导活性，而不影响这两种细胞因子的其他多重效应，使得评价TNF+IFNr联合诱导的细胞死亡在免疫治疗与组织损伤中的作用成为可能。

该研究在分子发育生物学国家重点实验室艾有为课题组完成，于2024年2月发表在Journal of Cell Biology杂志。博士生邓步皓、王静怡、杨颋芸和博士后邓召为共同第一作者，访问学者天津医科大学闫博研究员与艾有为研究员为共同通讯作者。本研究获得基金委、重点研发、中国科学院的经费支持。

本研究发现简图（DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.202305026）