经过三万多年的家养驯化，家犬形成了特有的、高超的跨物种社会认知功能，是当今人类最忠诚的朋友，也被认为是理想的神经精神疾病研究模型。2022年6月20日，分子发育生物学国家重点实验室张永清研究员团队、杜茁研究员团队、汪迎春研究员团队联合中科院数学与系统科学研究院李雷研究员，以及昆明动物所王国栋研究员和张亚平院士团队在蛋白质组学领域主流专业期刊Molecular & Cellular Proteomics杂志在线发表了题为“Comparative proteome and cis-regulatory element analysis reveals specific molecular pathways conserved in dog and human brains”的研究论文。该研究联合利用10-plex TMT蛋白质组质谱技术和转录组测序技术，首次绘制了出生后家犬（Canis familiaris）大脑发育的蛋白质表达时空图谱，揭示了家犬大脑与人类大脑蛋白表达的保守性，以及自闭症、精神分裂症等风险基因在家犬大脑和人类大脑中的表达特征，并通过cis遗传调控元件分析解释了该保守性的潜在机制，为构建合适的神经精神疾病动物模型提供了重要参考。 

　　大脑如何正常发育和行使功能一直是神经科学领域的重大基础问题。不同脑区的蛋白质精准表达控制着大脑的发育和功能。迄今为止，仅针对成年人脑和小鼠大脑进行了多脑区蛋白质组的系统分析。为了解析大脑发育和功能的蛋白质基础，本研究分析了家犬出身后三个发育阶段的六个不同脑区，构建了家犬大脑蛋白质时空表达图谱。该六个脑区在不同物种中发挥类似的社会认知功能。通过对蛋白质组的定量分析，确定了不同发育阶段的脑区突触类型特征和髓鞘化发育进程差异。对同源蛋白的脑区间表达模式和全基因组cis遗传调控元件频率的综合分析表明，尽管小鼠在系统进化上更接近人类，但髓鞘化相关蛋白和海马相关蛋白表达模式在家犬与人类大脑中高度保守，而在小鼠与人类大脑中没有相关性。蛋白表达模式的高度保守性和遗传序列的高度相似性较好地解释了家犬和人类共有的卓越社会认知能力。进一步，研究人员还发现家犬大脑中神经精神疾病和自闭症谱系障碍相关蛋白的全景表达模式与小鼠大脑相比更像人类大脑。不同物种中脑疾病相关蛋白的表达模式的相似性和差异性为选用适当动物模型进行机制和转化研究提供了重要指导。 

　　张永清研究组博士后洪慧琳、杜茁研究组已毕业博士生赵志广为论文的共同第一作者，张永清研究员和该组博士后熊英为论文的共同通讯作者。分子发育生物学国家重点实验室吴青峰研究员和耶鲁大学姜永辉教授对本研究给予了重要指导。本研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、中科院前沿科学重点研发项目、北京市科学技术委员会、国家自然科学基金委和云南省科技创新团队等项目的资助。 

图：家犬全脑蛋白质组图谱构建流程、多物种比较和cis调控元件分析